综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中发挥作用

血管壁不安素在转换蛋白(ACE) 2是羧磷酸蛋白ACE的同义一物，羧磷酸蛋白背离成血管壁不安素在II，这是大肠素在-血管壁不安素在种系统(RAS)的主要活性氨基酸。在2000年克林ACE2之后，迄今为止不太可能描述了三种主要的ACE2种系统。

首先，ACE2不太可能成为RAS的一个强力倒数第平衡表征，可有利于ACE的多种种系统。通过抑制剂血管壁不安素在II，ACE2在心血管壁种系统和许多其他人体器官中就会显示出另行保护功用。

第二种ACE2被核对为导致SARS亚改进型也是此次2019另行亚改进型的基本依赖性，而在SARS中就会，ACE2的降到在细菌染病后相当严重肺脏中风的病症选择性中就会起着最重要功用，关于另行亚改进型经由ACE2的学术研究手抄本见前述绑定。

第三，ACE2及其同义一物Collectrin仅会与河运复合一物联结，并在肾脏和排泄对的吸取中就会体现最重要功用。

1.介绍

大肠素在-血管壁不安素在种系统(RAS)在维持血压稳态以及哺乳动一物体内血液和灶有利于方面起着最最重要功用。RAS的异常激活与心血管壁和肾脏疟疾如癫痫、脑出另行血和心力中风的病症选择性有关。大肠素在作为多糖，可研磨血管壁不安素在原消除血管壁不安素在I。血管壁不安素在转换蛋白(ACE)是研磨血管壁不安素在I消除血管壁不安素在II的最最重要多糖，血管壁不安素在II（Ang II）是RAS的最最重要平衡表征，并可通过两个G复合一物偶联依赖性，血管壁不安素在II依赖性1改进型依赖性(AT1R)和血管壁不安素在II依赖性2改进型依赖性(AT2R)体现遗传学种系统。尽管存有其他Ang II背离成蛋白(如许多组织多糖和糜多糖)，但有时候认为ACE是平衡RAS中就会Ang II消除的最最重要蛋白，也无论如何是唯一合理的蛋白。

2000年，见到了ACE的同系一物血管壁不安素在转换蛋白2（ACE2）。随后的证据得出另行结论，ACE2通过将Ang II分解为血管壁不安素在1–7，对激活的大肠素在-血管壁不安素在种系统来进行倒数第平衡。一些学术研究支持血管壁不安素在1–7的鼓动平衡功用，这一功用是通过降低多数AT1依赖性依赖性的功用，比如说是在血管壁收缩和细胞核增殖方面。因此，血管壁不安素在1–7由于其在心血管壁种系统中就会的有益功用，是RAS种系统的最最重要组成部分。除了有着消除血管壁不安素在-(1–7)能够都是，ACE2是一种多种系统蛋白，其有益效果还无论如何是其功用于其他血管壁活性氨基酸的能够的结果。

随后，ACE2作为磷酸蛋白都是的功用逐渐给予了阐明。比如说是，在2003年后，ACE2已被核对为传染病（SARS）冠状细菌染病的一种必须依赖性，但也是顽抗传染病致死性肺脏中风的一种保护性小分子。像是的是，ACE2的传染病亚改进型依赖性种系统与其对Ang II分解的催化鼓动应活性在选择性上并所谓联，而ACE2依赖性的Ang II分解对于肺脏保护免于；也结核病病症选择性的影响即使如此很最重要。换句话说，SARS选择了有着作为肺脏保护功用的ACE2作为依赖性，让针对ACE2的抑制剂用药（也就是上一次的假设）犹豫不决。

此外，ACE2及其同义一物Collectrin已被核对为肺脏核表面会暗示中就会性河运复合一物所须的必须小分子。Collectrin也无论如何在口内β细胞核本品在分泌和/或口内细胞核生长中就会体现功用。

2.ACE家族小分子

ACE起初在1956年被分离出另行来时被称为“癫痫背离成蛋白（hypertensin-converting enzyme）”。本能ACE等位基因坐落17号基因上，编码一种180kDa复合一物，有着两个同义复合一物。每个复合一物都有一个活跃的镁联结基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序存有于许蛋白中就会。ACE是一种I改进型跨薄膜糖复合一物，通过单个官能团下侧跨薄膜区锚定在质薄膜上。在本能中就会，不太可能描述两种不同的ACE同工蛋白，一种是在肺脏肺脏表面会和大肠、肠、胎盘和脉络丛的剪状缘薄膜上见到的非常丰富的生殖细胞核表达方式，另一种是仅在阴茎中就会见到的ACE所谓表达方式。这两种ACE亚改进型都是薄膜包复合一物，在细胞核表面会，它们作为外切蛋白裂解鼓动转氨基酸。ACE可以从细胞核表面会催化，从而代替可溶性蛋白。然而，可溶性ACE的遗传学意涵仍不适当。

平面图1.ACE，ACE2和Collectrin的域在结构上

每种复合一物都是带有信号氨基酸的I改进型整合复合一物，用灰色同义出另行，而跨薄膜复合一物则用灰色同义出另行。镁联结基序（HEMGH）在ACE中就会减法两次，在ACE2中就会减法一次，并且坐落粉红色框同义出另行的同义区域内。ACE2和Collectrin两者之间的同义区域以浅绿色同义出另行。小数点同义的是每种本能复合一物质中就会的数。

ACE2由805个组成，是有着实体胞外催化鼓动应复合一物的I改进型跨薄膜糖复合一物。本能ACE2等位基因不太可能被克林并被导向到X基因上。像ACE一样，ACE2有两个复合一物:氨基下侧催化鼓动应复合一物和官能团下侧复合一物。催化鼓动应复合一物有一个活性碱基；还有镁金属磷酸蛋白复合一物；还有并且与ACE的氨基复合一物显示出另行41.8%的核苷酸理论上。ACE2的官能团下侧复合一物与Collectrin有48%的核苷酸理论上，Collectrin是一种非催化鼓动应复合一物，不太可能有被证明在肾脏的再吸取、胰腺β细胞核增殖，以及无论如何本品在胞吐等方面有着最最重要功用。

3.ACE2种系统

中期学术研究观察到ACE2主要在肾脏、肾脏和阴茎中就会导向，在其他多种许多组织中就会低素质暗示，尤其是消化道和肺脏，而不久的学术研究也得出另行结论ACE2在肝脏和肠等其他人体器官中就会也有着最重要功用。在肾脏中就会，ACE2在肺脏细胞核和心肌细胞核中就会暗示。在肾脏中就会，ACE2分布于管状肺脏核的管腔表面会；在阴茎中就会，暗示于阴茎组织学核。ACE2有时候定坐落肺脏核的腔面，这与ACE相鼓动，ACE无论如何仅匀分布在极化细胞核的顶薄膜和基底外侧薄膜两者之间。而当SARS亚改进型通过暗示ACE2的细胞核腔面来进行染病时，其染病效力进一步提高10倍。

3.1 ACE2的磷酸蛋白种系统

ACE和ACE2都同属金属多糖的M2家族，其活性碱基域暴露于细胞核外表面会，有助于鼓动转氨基酸的代谢。ACE和ACE2都通过利用镁催化鼓动应鼓动应，镁与活性碱基内保守的色氨酸中心原子，有助于水小分子对丝氨酸羰基键的亲早先，逐步形成非阳氯离子联结的。除了两个色氨酸(坐落HEXXH基序内)，还有一个色氨酸氨基酸来进行镁氯离子的中心原子，坐落ACE和ACE2中就会HEXXH基序的23个的下侧。与减缓剂(MLN4760)联结的ACE2相比，天然ACE2的在结构上分析揭示了一个大的“铰链侧向”群众运动，其中就会磷酸蛋白复合一物的催化鼓动应亚复合一物I和II表现出另行从开放日到确保安全的背离。这种群众运动是由减缓剂的联结导致的，并为催化鼓动应之后导向最最重要氨基酸。

平面图2. ACE2在大肠素在-血管壁不安素在种系统中就会的功用示意平面图

血管壁不安素在I（Ang I； DRVYIHPFHL）代替ACE（一种二氨基酸基羧磷酸蛋白）的丝氨酸，并被背离成为血管壁不安素在II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性氨基酸。 ACE2催化鼓动应并灭活血管壁不安素在II，并消除血管壁扩张氨基酸血管壁不安素在1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该氨基酸与Mas依赖性联结和/或分解为非活性氨基酸。 红色标记同义示ACE催化碱基； 蓝色标记显示ACE2催化碱基。应当同义出另行，ACE2是一种非抗原多糖，可以催化多种其他丝氨酸，例如Apelin。

尽管有相同之处，ACE和ACE2的种系统不同；ACE从其丝氨酸(二氨基酸基磷酸蛋白，DPP)中就会扣留一个氮端二氨基酸，而ACE2则研磨一个(单羧磷酸蛋白)。ACE2催化鼓动应可在脯氨酸和疏水或碱性氮下侧氨基酸两者之间优先裂解的丝氨酸的氨基酸。当AngI由ACE背离成强效血管壁收缩剂AngII时，ACE2可催化Ang I，消除推测为无活性的血管壁不安素在1-9氨基酸，然后可以通过ACE或其他磷酸蛋白背离成为血管壁扩张氨基酸Ang1-7。另外，ACE2可直接代谢Ang II消除血管壁不安素在1–7，其效率低于将Ang I背离成为血管壁不安素在1–9。ACE2硼的分辨率显示，这些丝氨酸抗原差异性是由于精氨酸-273与丝氨酸的氮下侧逐步形成灶桥（Salt-bridger），导致ACE2中就会联结囊较大，而在ACE中就会，该氨基酸被较大的谷氨酰胺氨基酸摒弃。虽然有已知的逐步形成Ang 1-7的蛋白，例如奈普利林(neprilysin)、脯氨酰内磷酸蛋白24.26和thimet计磷酸蛋白，但ACE2的核对全面支持了Ang 1-7的遗传学意涵。这种氨基酸已被证明与G复合一物偶联依赖性Mas相互功用，依赖性其血管壁保护功用。ACE2还功用于氨基酸Apelin-13和Apelin-36的氮下侧，并在大肠脏以高催化鼓动应效率从其中就会研磨出另行。Apelin小小分子首先为77个前激素在，后加工成36个氨基酸的apelin-36；全面复合一物裂解研磨消除Apelin-13。Apelin-13种系统给药有助于活体和活体嗜睡。像是的是，Apelin-13 (F13A)的氮下侧氨基酸的修饰失去了其降压功用，并全面拮抗野生改进型Apelin-13的功用，推测ACE2在Apelin氨基酸代谢中就会有着功用。

ACE裂解Ang I须要倒数第氯离子来进行。同样，ACE2活性也受倒数第氯离子的平衡。然而，倒数第氯离子存有可进一步提高ACE2对Ang I的裂解，但减缓了AngII的催化。有人提出另行氯化一物联结就会导致活性碱基构象的细微不稳定性，这种不稳定性就会有助于或冲击丝氨酸联结。倒数第氯离子进一步提高至高达100攒安德森，虽然仍处于人血中就会生理溶解度，但已可进一步提高ACE2对Ang I的研磨，减少了ACE2对AngII的研磨，。这将有着进一步提高血管壁收缩性的Ang II在肾脏中就会局部溶解度的功用，此部位血管壁收缩性的Ang II和ACE2都有高素质的暗示，且细胞核外倒数第氯离子素质不稳定性较大。

3.2 .ACE2催化鼓动应活性的减缓剂和活化剂

各种ACE减缓剂，如卡托普利和赖诺普利不影响ACE2的活性，而ACE2活性可被二氨基酸Pro-Phe减缓，并且据此不太可能开发了特定的ACE2减缓剂，例如氨基酸类似一物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-官能团-2-[3- (3，5-二氯苄基)-3H-咪唑4-基]-乙胺基]-4-甲基戊酸)。MLN 4760是第一个基于Ang I的氮端二氨基酸(His-Leu)合理设计的ACE2减缓剂，有着较高的效价(Ki=0.44 nM)和抗原。ACE2对ACE的鼓动平衡轴日后学术研究人员权衡ACE2对动一物模改进型心血管壁疟疾的无论如何影响。通过等位基因用药或改组复合一物来进行ACE2用药确实改善了癫痫、动脉粥样硬化和肾脏疟疾。基于自旋构象的药一物择优明确了两种ACE2激活剂化合一物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，仅会中就会度弱化ACE2活性。然而，由此可知不适当这些化合一物的抗原。

3.3 ACE2的磷酸蛋白非依赖性种系统

尽管ACE2作为磷酸蛋白催化鼓动应Ang II催化，但不太可能有的学术研究得出另行结论ACE2的跨薄膜区也有着遗传学种系统。2003年，传染病疫情严重威胁到当今世界，ACE2被核对为致病病原体传染病亚改进型的种系统依赖性。暗示ACE2非催化鼓动应活性互补的细胞核即使如此受限制传染病细菌染病，这得出另行结论ACE2的磷酸蛋白功用对于传染病狂犬病离开宿主细胞核不是必须的。与遗传学结果相符合，在结构上分析得出另行结论，传染病亚改进型Spike复合一物接触ACE2催化鼓动应复合一物的亚复合一物I的底端，但不影响亚复合一物II，也不确保安全磷酸蛋白活性碱基。当；也结核病亚改进型与ACE2通到时，ACE2的外复合一物被催化，而跨薄膜复合一物被内在化，使狂犬病颗粒-宿主细胞核全面融合。因此，尽管具体的选择性仍不适当，但ACE2的跨薄膜区与传染病亚改进型-依赖性复合一物在传染病冠状细菌染病中就会从细胞核薄膜到细胞核质的河运有关。

平面图3. ACE2的英文翻译后修饰； 概念化和碎裂

SARS亚改进型（SARS-CoV）以Clathrin复合一物依赖性表达方式与ACE2联结并内在化，以使其离开细胞核。 薄膜融合是通过多糖（例如胰多糖或furin多糖）Spike依赖性激活，狂犬病RNA被扣留到细胞核质中就会，从而引发SARS染病。 跨薄膜多糖（ADAM17）研磨ACE2的细胞核外近薄膜区域，将催化鼓动应活性的胞外域扣留到细胞核外环境中就会。 由此可知不适当这种ACE2催化确实有利于SARS病症。

平面图4. ACE2与B0AT1河运复合一物的相互功用

ACE2与B0AT1河运复合一物（SLC6A19）相互功用，这是排泄肺脏核中就会该河运复合一物的极化表面会暗示所必须的。 由此可知不适当ACE2的研磨确实有利于为B0AT1提供中就会性。

活体肾脏分离的Collectrin等位基因在不可逆的收集管中就会的暗示分析。Collectrin与ACE2的氮下侧有47.8%的实体性；然而，与ACE2不同，Collectrin缺乏活性羧磷酸蛋白催化鼓动应复合一物（平面图1）。的大报告记录了Collectrin导向在集合管肺脏核的细胞核质中就会，但全面的学术研究得出另行结论Collectrin主要导向在腹腔管状肺脏核的剪状缘(管腔侧)。通过对活体的等位基因导向学术研究，偶然见到Collectrin是中就会性河运复合一物的最重要平衡表征。Collectrin敲除活体的尿液中就会出另行现氯化钾的中就会性(组氨酸和苯丙氨酸)。生化学术研究得出另行结论，Collectrin与B0AT1中就会性河运复合一物联结，并对这些河运复合一物在大肠腹腔肺脏核再吸取所须的细胞核表面会的适当暗示起最最重要功用。尽管在结构上相同，ACE2并不与肾脏中就会的河运复合一物联结，而是与排泄中就会的河运复合一物联结，在排泄中就会ACE2持续性暗示，被吸取。而ACE2的这一种系统与其磷酸蛋白活性所谓，其磷酸蛋白活性不是与河运复合一物配对所必须。

平面图1.ACE，ACE2和Collectrin的域在结构上

每种复合一物都是带有信号氨基酸的I改进型整合复合一物，用灰色同义出另行，而跨薄膜复合一物则用灰色同义出另行。镁联结基序（HEMGH）在ACE中就会减法两次，在ACE2中就会减法一次，并且坐落粉红色框同义出另行的同义区域内。ACE2和Collectrin两者之间的同义区域以浅绿色同义出另行。小数点同义的是每种本能复合一物质中就会的数。

4.ACE2暗示的平衡

4.1 .ACE2的磷酸化调控

ACE2起初是使用本能中风性心室的cDNA文库克林的，而ACE2 mRNA素质的暗示则根据生理和病理学条件而动态不稳定性。迄今为止越发多的证据得出另行结论，ACE减缓剂或AT1依赖性阻滞剂对RAS的减缓功用就会调高ACE2mRNA的暗示。减缓灶皮质激素在（或胺类）无论如何通过减缓氧化应激而进一步提高了巨噬细胞核中就会的ACE2 mRNA。包括Ang II、细胞核表征和NF-κB在内的上皮细胞信号无论如何就会减缓ACE2磷酸化。干扰素在-γ和红细胞核依赖性在-4降到肺脏核中就会ACE2等位基因的暗示。因此，上皮细胞信号，包括Ang II、细胞核表征和核表征κB，仅无论如何减缓ACE2磷酸化。

Ace2敲除活体肾脏诱发诱导等位基因的调高。许多组织局部诱发进一步提高了人和活体脑出另行血中就会ACE2的暗示但在活体模改进型学术研究中就会，没有观察到脑出另行血中就会ACE2等位基因素质的不稳定性。ACE2过多暗示减缓肾脏成纤维细胞核诱发诱导的纤维蛋白背离成。在诱发的肺脏平滑肌细胞核中就会，诱发中期的ACE2等位基因素质消退，HIF（诱发诱导表征）-1α积累后的后期降低至近基线素质。因此，低氧条件下ACE2暗示的调控即使如此难以明确，无论如何是环境或细胞核/人体器官依赖性的。全鼓动式维甲酸也显示出另行能进一步提高自发性癫痫活体的ACE2等位基因素质。肝细胞核核表征1β (HNF-1β，TCF2)学另行陈代谢的都应该大致了解，是一种许多组织抗原磷酸化表征，其在本能中就会的突变无论如何就会导致大肠囊肿、阴囊脊柱、胰腺萎缩和MODY5。在细胞核系中就会，ACE2被核对为HNF-1β的直接靶等位基因，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β联结碱基。ACE2同义一物Collectrin坐落靠近X基因上的ACE2碱基，也是HNF-1磷酸化表征的靶等位基因，包括胰腺β细胞核中就会的HNF-1α和大肠肺脏核中就会的HNF-1β。因此，我们可以推测ACE2和Collectrin等位基因的暗示是由HNF-1磷酸化表征来来进行平衡的。

4.2 .ACE2碎裂和概念化

ACE2被核对为传染病亚改进型依赖性，据报道，ACE2作为基本小分子和/或其跨薄膜区在染病时与传染病狂犬病外壳两人被概念化，此内吞功用对细菌染病至关最重要。即使改组SARS表面会底一物 Spike复合一物与ACE2相互功用时，概念化也能暴发。不太可能有人提出另行两种种种系统，即Clathrin复合一物依赖性和非依赖性；也结核病亚改进型离开遗传一物质核种种系统。然而，ACE2细胞核质背的功用是有争议的；例如在另一项学术研究中就会，ACE2细胞核质背的遗漏并不影响；也结核病-CoV的离开，但它就会消散这一每一次。与ACE相同，ACE2可受到近薄膜催化事件(碎裂)的影响，扣留催化鼓动应活性胞外复合一物。佛波酯、氯离子霉素在、内毒素在、红细胞核依赖性在-1β或发炎表征α可刺激该每一次。碎裂是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，发炎表征-α背离成蛋白；平面图3)依赖性，ADAM17-敲除细胞核中就会，ACE2碎裂减少。此外，钙调复合一物联结碱基在ACE2的胞质背部被核对，钙调复合一物的减缓进一步提高ACE2胞外复合一物向人才培养上清液的扣留（碎裂）。尽管因为鼓动转ACE2和受到破坏的胞内复合一物的功用由此可知未明确，因为ACE2胞外复合一物碎裂的生理功用即使如此难以明确，但碎裂无论如何与；也结核病-CoV细胞核的离开和复制有关，并且ADAM17减缓剂可在大肠脏减缓；也结核病-CoV的复制。

参考手抄本：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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