综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒当中作用

甲状腺缓和素在匹配底常为(ACE) 2是羧蛋白质底常为ACE的共同点常为，羧蛋白质底常为生已成甲状腺缓和素在II，这是醛固酮在-甲状腺缓和素在系统会(RAS)的主要活普遍性蛋白质。在2000年克隆ACE2之后，迄今为止之前描述了三种主要的ACE2机能。

首先，ACE2之前已已是RAS的一个强力负调控依赖性，可平衡ACE的多种机能。通过靶向甲状腺缓和素在II，ACE2在心甲状腺系统会和许多其他生殖器官之中显示借助于维护起到。

第二种ACE2被解剖为引起SARS病原也是此次2019从新病原的原则上复合常为，而在SARS之中，ACE2的大幅提高在菌株受到感染后比较严重脾心肌梗塞的肺癌最大限度之中起着最主要起到，关于从新病原经由ACE2的深入研究文献见前述页面。

第三，ACE2及其共同点常为Collectrin正因如此可与运输复合常为相辅相已成，并在胰脏和肝道对的能吸收之中体现最主要起到。

1.概述

醛固酮在-甲状腺缓和素在系统会(RAS)在确保血压稳态以及哺乳动常为母体人母体和食盐平衡全面性起着更为最主要起到。RAS的异常作用于与心甲状腺和胰脏疾病如心肌梗死、冠心病和心力心肌梗塞的肺癌最大限度有关。醛固酮在作为核分裂酸，可整块甲状腺缓和素在原激发甲状腺缓和素在I。甲状腺缓和素在匹配底常为(ACE)是整块甲状腺缓和素在I激发甲状腺缓和素在II的更为最主要核分裂酸，甲状腺缓和素在II（Ang II）是RAS的更为最主要调控依赖性，并可通过两个G复合常为烯丙基复合常为，甲状腺缓和素在II复合常为1HG复合常为(AT1R)和甲状腺缓和素在II复合常为2HG复合常为(AT2R)体现生常为精研机能。尽管实际上其他Ang II生已成底常为(如许多组织核分裂酸和糜核分裂酸)，但通常认为ACE是调控RAS之中Ang II激发的更为最主要底常为，也显然是唯一有效率的底常为。

2000年，注意到了ACE的同系常为甲状腺缓和素在匹配底常为2（ACE2）。随后的事实说明，ACE2通过将Ang II过氧化物为甲状腺缓和素在1–7，对作用于的醛固酮在-甲状腺缓和素在系统会透过负调控。一些深入研究支持甲状腺缓和素在1–7的排除此以外调控起到，这三人到是通过降低多数AT1复合常为酪氨酸的起到，特别是在甲状腺收缩和线粒体增殖全面性。因此，甲状腺缓和素在1–7由于其在心甲状腺系统会之中的有益起到，是RAS系统会的更为最主要组已成部分。除了具有激发甲状腺缓和素在-(1–7)能力正因如此，ACE2是一种多机能底常为，其有益效果还显然是其起到于其他甲状腺活普遍性蛋白质的能力的结果。

随后，ACE2作为蛋白质底常为正因如此的起到逐渐得到了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被解剖为血吸虫病（SARS）病原受到感染的一种所需复合常为，但也是抵抗血吸虫病无故普遍性脾心肌梗塞的一种维护普遍性阴金属离子。有意思的是，ACE2的血吸虫病病原复合常为机能与其对Ang II过氧化物的中间体活普遍性在最大限度上并无关联，而ACE2酪氨酸的Ang II过氧化物对于脾维护免备受血吸虫病HG脾炎肺癌最大限度的阻碍仅仅很最主要。换句话说，SARS选取了具有作为脾维护起到的ACE2作为复合常为，让针对ACE2的靶向疗法（也就是上一次的假设）进退两难。

此除此以外，ACE2及其共同点常为Collectrin已被解剖为上皮线粒体凹凸不平暗示之中普遍性运输复合常为所需的所需阴金属离子。Collectrin也显然在人母体β线粒体人母体素在表皮和/或人母体线粒体生长之中体现起到。

2.ACE家族阴金属离子

ACE原先在1956年被分离借助于来时被称为“心肌梗死产物底常为（hypertensin-converting enzyme）”。人类所ACE突变坐落17号性染色体上，解码一种180kDa复合常为，具有两个共同点碱基。每个碱基都有一个活跃的锑相辅相已成基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序实际上于许底常为之中。ACE是一种IHG跨凝胶糖复合常为，通过单个基团顶端跨凝胶区锚定在质凝胶上。在人类所之中，之前描述两种各不相同的ACE同工底常为，一种是在脾内皮凹凸不平和肺、肝、胎盘和脉络丛的贴状缘凝胶上注意到的珍贵的体线粒体形式，另一种是仅在腹腔之中注意到的ACE生发形式。这两种ACE亚HG都是凝胶包在复合常为，在线粒体凹凸不平，它们作为遗传常为质底常为溶解循环蛋白质。ACE可以从线粒体凹凸不平中间体，从而用为可溶普遍性底常为。然而，可溶普遍性ACE的生常为精研意义仍不明确。

所示1.ACE，ACE2和Collectrin的域构件

每种复合常为都是带有频谱蛋白质的IHG整合复合常为，用白色坚称，而跨凝胶碱基则用粉红色坚称。锑相辅相已成基序（HEMGH）在ACE之中重复两次，在ACE2之中重复一次，并且坐落紫色框坚称的共同点区域内。ACE2和Collectrin中间的共同点区域以绿色坚称。小数点指的是每种人类所复合常为质之中的数。

ACE2由805个组已成，是具有单独胞除此以外中间体碱基的IHG跨凝胶糖复合常为。人类所ACE2突变之前被克隆并被聚焦到X性染色体上。像ACE一样，ACE2有两个碱基:氨基顶端中间体碱基和基团顶端碱基。中间体碱基有一个活普遍性碱基--锑金属蛋白质底常为碱基--并且与ACE的氨基碱基显示借助于41.8%的序列一致普遍性。ACE2的基团顶端碱基与Collectrin有48%的序列一致普遍性，Collectrin是一种非中间体复合常为，除此以除此以外被断言在胰脏的再能吸收、凋亡β线粒体增殖，以及显然人母体素在胞吐等全面性具有更为最主要起到。

3.ACE2机能

最初深入研究通过观察到ACE2主要在脾脏、胰脏和腹腔之中聚焦，在其他多种许多组织之中低准确度暗示，尤其是大肝和脾，而后来的深入研究也说明ACE2在肝脏和肝等其他生殖器官之中也具有最主要起到。在脾脏之中，ACE2在内皮线粒体和心肌线粒体之中暗示。在胰脏之中，ACE2分布于螺旋状上皮线粒体的管腔凹凸不平；在腹腔之中，暗示于腹腔间质线粒体。ACE2通常聚焦于上皮线粒体的腔面，这与ACE相排除此以外，ACE似乎正因如此匀分布在极化线粒体的覆以凝胶和基底除此以顶端凝胶中间。而当SARS病原通过暗示ACE2的线粒体腔面透过受到感染时，其受到感染效力提升10倍。

3.1 ACE2的蛋白质底常为机能

ACE和ACE2都仅限于金属核分裂酸的M2家族，其活普遍性碱基域暴露于线粒体除此以外凹凸不平，最大限度循环蛋白质的葡萄糖。ACE和ACE2都通过利用锑中间体排除此以外应，锑与活普遍性碱基内温和的酪氨酸已成键，最大限度水阴金属离子对碱基羰基键的侄核分裂攻击，形已成非吡咯相辅相已成的。除了两个酪氨酸(坐落HEXXH基序内)，还有一个谷氨酸碱基策划锑金属离子的已成键，坐落ACE和ACE2之中HEXXH基序的23个的顶端。与正向剂(MLN4760)相辅相已成的ACE2相对，天然ACE2的构件数据分析揭示了一个大的“下端弯曲”运动，其之中蛋白质底常为碱基的中间体亚碱基I和II展现出借助于从开放到断路的转变。这种运动是由正向剂的相辅相已成引起的，并为中间体重从新聚焦更为最主要碱基。

所示2. ACE2在醛固酮在-甲状腺缓和素在系统会之中的起到右下

甲状腺缓和素在I（Ang I； DRVYIHPFHL）用为ACE（一种二蛋白质基羧蛋白质底常为）的碱基，并被产物为甲状腺缓和素在II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活普遍性蛋白质。 ACE2中间体并灭活甲状腺缓和素在II，并激发甲状腺扩张蛋白质甲状腺缓和素在1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该蛋白质与Mas复合常为相辅相已成和/或过氧化物为非活普遍性蛋白质。 红色左下角指示ACE中间体碱基； 蓝色左下角显示ACE2中间体碱基。应当指借助于，ACE2是一种非特异普遍性核分裂酸，可以中间体多种其他碱基，例如Apelin。

尽管有相似之处，ACE和ACE2的机能各不相同；ACE从其碱基(二蛋白质基蛋白质底常为，DPP)之中扣留一个氮端二蛋白质，而ACE2则整块一个(单羧蛋白质底常为)。ACE2中间体可在加氧酶和疏水或碱普遍性氮顶端碱基中间优先溶解的碱基的蛋白质。当AngI由ACE产物已成强效甲状腺收缩剂AngII时，ACE2可中间体Ang I，激发说明为无活普遍性的甲状腺缓和素在1-9蛋白质，然后可以通过ACE或其他蛋白质底常为产物为甲状腺扩张蛋白质Ang1-7。另除此以外，ACE2可这样一来葡萄糖Ang II激发甲状腺缓和素在1–7，其效率高于将Ang I产物为甲状腺缓和素在1–9。ACE2晶体构件的分辨率显示，这些碱基特异普遍性相似之处是由于精氨酸-273与碱基的氮顶端形已成食盐桥（Salt-bridger），加剧ACE2之中相辅相已成囊较小，而在ACE之中，该碱基被较小的谷氨吡啶胺碱基取代。虽然有可知的形已成Ang 1-7的底常为，例如奈普利林(neprilysin)、脯氨吡啶内蛋白质底常为24.26和thimet寡蛋白质底常为，但ACE2的解剖大幅度支持了Ang 1-7的生常为精研意义。这种蛋白质已被断言与G复合常为烯丙基复合常为Mas相互起到，酪氨酸其甲状腺维护起到。ACE2还起到于蛋白质Apelin-13和Apelin-36的氮顶端，并在体除此以外以高中间体效率从其之中整块借助于。Apelin合已成首先为77个前激素在，后加工已成36个蛋白质的apelin-36；大幅度复合常为溶解整块激发Apelin-13。Apelin-13系统会给药最大限度啮齿类动物和活体低血压。有意思的是，Apelin-13 (F13A)的氮顶端碱基的修饰失去了其降压起到，并大幅度酪氨酸野生HGApelin-13的起到，说明ACE2在Apelin蛋白质葡萄糖之中具有起到。

ACE溶解Ang I需要阴金属离子策划。某种程度，ACE2活普遍性也备受阴金属离子的调控。然而，阴金属离子实际上可上升ACE2对Ang I的溶解，但正向了AngII的中间体。有人提借助于氯化常为相辅相已成会引起活普遍性碱基官能团的细节变化，这种变化会最大限度或致使碱基相辅相已成。阴金属离子上升至超过100毫霍尔，虽然仍处于人血之中内分泌酸度，但已可上升ACE2对Ang I的整块，降低了ACE2对AngII的整块，。这将具有上升甲状腺收缩普遍性的Ang II在胰脏之中局部酸度的起到，此口腔甲状腺收缩普遍性的Ang II和ACE2都有高准确度的暗示，且线粒体除此以外阴金属离子准确度波动相当大。

3.2 .ACE2中间体活普遍性的正向剂和活化剂

各种ACE正向剂，如卡托普利和赖诺普利不阻碍ACE2的活普遍性，而ACE2活普遍性可被二蛋白质Pro-Phe正向，并且据此之前开发了特定的ACE2正向剂，例如蛋白质类似常为DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-基团-2-[3- (3，5-二氯苄基)-3H-咪唑4-基]-乙胺基]-4-甲基戊酸)。MLN 4760是第一个基于Ang I的氮端二蛋白质(His-Leu)合理设计的ACE2正向剂，具有较高的效价(Ki=0.44 nM)和特异普遍性。ACE2对ACE的排除此以外调控轮轴促使深入研究人员考虑ACE2对动常为模HG心甲状腺疾病的显然阻碍。通过突变疗法或分拆复合常为透过ACE2疗法确实改善了心肌梗死、动脉粥样硬化和胰脏疾病。基于静电官能团的抗生素在筛选具体了两种ACE2作用于剂硫(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，正因如此可之中度大幅提高ACE2活普遍性。然而，尚为不明确这些硫的特异普遍性。

3.3 ACE2的蛋白质底常为非依赖普遍性机能

尽管ACE2作为蛋白质底常为中间体Ang II中间体，但除此以除此以外的深入研究说明ACE2的跨凝胶区也具有生常为精研机能。2003年，血吸虫病疫情后果到世界，ACE2被解剖为病毒性病原体血吸虫病病原的机能复合常为。暗示ACE2非中间体活普遍性质体的线粒体仅仅强制血吸虫病菌株受到感染，这说明ACE2的蛋白质底常为起到对于血吸虫病菌株转到宿主线粒体不是所需的。与生常为精研结果相一致，构件数据分析说明，血吸虫病病原Spike复合常为接触ACE2中间体碱基的亚碱基I的覆以端，但不阻碍亚碱基II，也不断路蛋白质底常为活普遍性碱基。当血吸虫病HG脾炎病原与ACE2连接起来时，ACE2的除此以外碱基被中间体，而跨凝胶碱基被内在化，使菌株固体-宿主线粒体大幅度糅合。因此，尽管详实的最大限度仍不明确，但ACE2的跨凝胶区与血吸虫病病原-复合常为复合常为在血吸虫病病原受到感染之中从线粒体凝胶到线粒体质的运输有关。

所示3. ACE2的翻译后修饰； 具体化和破损

SARS病原（SARS-CoV）以Clathrin复合常为依赖普遍性方式与ACE2相辅相已成并内在化，以使其转到线粒体。 凝胶糅合是通过核分裂酸（例如胰核分裂酸或furin核分裂酸）Spike酪氨酸作用于，菌株RNA被扣留到线粒体质之中，从而引起SARS受到感染。 跨凝胶核分裂酸（ADAM17）整块ACE2的线粒体除此以外近凝胶区域，将中间体活普遍性的胞除此以外域扣留到线粒体除此以外环境之中。 尚为不明确这种ACE2中间体前提最大限度SARS肺癌。

所示4. ACE2与B0AT1运输复合常为的相互起到

ACE2与B0AT1运输复合常为（SLC6A19）相互起到，这是肝道上皮线粒体之中该运输复合常为的极化凹凸不平暗示所所需的。 尚为不明确ACE2的整块前提最大限度为B0AT1提供之中普遍性。

啮齿类动物胰脏分离的Collectrin突变在再生搜集管之中的暗示数据分析。Collectrin与ACE2的氮顶端有47.8%的同一普遍性；然而，与ACE2各不相同，Collectrin缺乏活普遍性羧蛋白质底常为中间体碱基（所示1）。初次报告记录了Collectrin聚焦在论域管上皮线粒体的线粒体质之中，但大幅度的深入研究说明Collectrin主要聚焦在肌腱螺旋状上皮线粒体的贴状缘(管腔侧)。通过对活体的突变聚焦深入研究，偶然注意到Collectrin是之中普遍性运输复合常为的最主要调控依赖性。Collectrin敲除活体的尿液之中借助于现摄入的之中普遍性(酪氨酸和色氨酸)。生化深入研究说明，Collectrin与B0AT1之中普遍性运输复合常为相辅相已成，并对这些运输复合常为在肺肌腱小管再能吸收所需的线粒体凹凸不平的准确暗示起更为最主要起到。尽管构件相似，ACE2非常与胰脏之中的运输复合常为相辅相已成，而是与肝道之中的运输复合常为相辅相已成，在肝道之中ACE2相对暗示，被能吸收。而ACE2的这一机能与其蛋白质底常为活普遍性无关，其蛋白质底常为活普遍性不是与运输复合常为类推所所需。

所示1.ACE，ACE2和Collectrin的域构件

每种复合常为都是带有频谱蛋白质的IHG整合复合常为，用白色坚称，而跨凝胶碱基则用粉红色坚称。锑相辅相已成基序（HEMGH）在ACE之中重复两次，在ACE2之中重复一次，并且坐落紫色框坚称的共同点区域内。ACE2和Collectrin中间的共同点区域以绿色坚称。小数点指的是每种人类所复合常为质之中的数。

4.ACE2暗示的调控

4.1 .ACE2的核分裂苷酸调控

ACE2原先是用到人类所心肌梗塞普遍性心室的cDNA文库克隆的，而ACE2 mRNA准确度的暗示则根据内分泌和病理前提而动态变化。目前越来越多的事实说明，ACE正向剂或AT1复合常为萘对RAS的正向起到会回落ACE2mRNA的暗示。正向食盐皮质激素在（或醛固酮）显然通过正向氧化应激而上升了巨噬线粒体之中的ACE2 mRNA。包在括Ang II、线粒体依赖性和NF-κB在内的瘙痒频谱显然会正向ACE2核分裂苷酸。正向在-γ和白线粒体介素在-4大幅提高上皮线粒体之中ACE2突变的暗示。因此，瘙痒频谱，包在括Ang II、线粒体依赖性和核分裂依赖性κB，正因如此显然正向ACE2核分裂苷酸。

Ace2敲除活体脾脏诱发正向突变的回落。许多组织局部诱发上升了人和啮齿类动物冠心病之中ACE2的暗示但在啮齿类动物模HG深入研究之中，没有通过观察到冠心病之中ACE2突变准确度的变化。ACE2主因暗示正向脾脏已成纤维线粒体诱发正向的胶原蛋白生已成。在诱发的脾平滑肌线粒体之中，诱发最初的ACE2突变准确度升高，HIF（诱发正向依赖性）-1α获益后的后期降低至接近基线准确度。因此，低氧前提下ACE2暗示的调控仅仅难以明确，显然是环境或线粒体/生殖器官依赖普遍性的。均排除此以外式维甲酸也显示借助于能提升自发普遍性心肌梗死啮齿类动物的ACE2突变准确度。肝线粒体核分裂依赖性1β (HNF-1β，TCF2)精研内表皮的都应该分界了解，是一种许多组织特异普遍性核分裂苷酸依赖性，其在人类所之中的突变显然会加剧肺囊肿、生殖器病症、凋亡萎缩和MODY5。在线粒体系之中，ACE2被解剖为HNF-1β的这样一来靶突变，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β相辅相已成碱基。ACE2共同点常为Collectrin坐落靠近X性染色体上的ACE2碱基，也是HNF-1核分裂苷酸依赖性的靶突变，包在括凋亡β线粒体之中的HNF-1α和肺上皮线粒体之中的HNF-1β。因此，我们可以说明ACE2和Collectrin突变的暗示是由HNF-1核分裂苷酸依赖性协同调控的。

4.2 .ACE2破损和具体化

ACE2被解剖为血吸虫病病原复合常为，据报道，ACE2作为零碎阴金属离子和/或其跨凝胶区在受到感染时与血吸虫病菌株除此以外壳三人被具体化，此内吞起到对菌株受到感染至关最主要。即使分拆SARS凹凸不平配位 Spike复合常为与ACE2相互起到时，具体化也能暴发。之前有人提借助于两种简而言之，即Clathrin复合常为依赖普遍性和非依赖普遍性血吸虫病HG脾炎病原转到靶线粒体简而言之。然而，ACE2线粒体质尾的起到是有歧异的；例如在另一项深入研究之中，ACE2线粒体质尾的缺失非常阻碍血吸虫病HG脾炎-CoV的转到，但它会减弱这一过程。与ACE相似，ACE2可备受到近凝胶中间体事件(破损)的阻碍，扣留中间体活普遍性胞除此以外碱基。佛波酯、金属离子霉素在、内毒素在、白线粒体介素在-1β或发炎依赖性α可刺激该过程。破损是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，发炎依赖性-α产物底常为；所示3)酪氨酸，ADAM17-敲除线粒体之中，ACE2破损降低。此除此以外，钙调复合常为相辅相已成碱基在ACE2的胞质尾部被解剖，钙调复合常为的正向上升ACE2胞除此以外碱基向培养上清液的扣留（破损）。尽管因为循环ACE2和残留的胞内碱基的起到尚为未具体，因为ACE2胞除此以外碱基破损的内分泌起到仅仅难以具体，但破损似乎与血吸虫病HG脾炎-CoV线粒体的转到和解码有关，并且ADAM17正向剂可在体除此以外正向血吸虫病HG脾炎-CoV的解码。

参考资料：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

%3Dihub